Нове дослідження проливає світло "гендерний розрив" при муковісцидозі

euronews наука - Який сон - таке й життя (Червень 2019).

Anonim

Неповнолітній ікота в послідовності людського гена може мати руйнівні наслідки для здоров'я. Такі недоліки викликають муковісцидоз (CF), захворювання, що впливає на легені та інші життєво важливі органи, часто призводячи до смерті до 30 років.

У нових дослідженнях, що містяться в поточному номері Science Advances, Вад Ван Хорн та його колеги з Вандербільта та Північно-західних університетів вивчають основи цієї смертоносної бідності, включаючи її очевидний непропорційний вплив на жінок, що частково обумовлено впливом естрогену на потік важливих хімічних іонів.

Дослідження пропонує нові уявлення про основні механізми, що впливають на хворобу, і встановлює етап розробки нових стратегій лікування, спрямованих на запобігання чи скасування його катастрофічних ефектів.

Ван Хорн - дослідник Центру біологічного дизайну штату Арізона для персоналізованої діагностики. У поточному дослідженні багатоуніверситетська група досліджує найважливіший білок, залучений до транспортування іонів через біологічні мембрани.

Стільниковий Інтернет

Транспортування іонів є життєво важливою ознакою живих систем, що дозволяє здійснювати цілий ряд фізіологічних процесів, включаючи серцебиття, слух та рух м'язів. Дефекти в транспорті іонів пов'язані з широким колом серйозних захворювань, включаючи холеру, набряк легенів та CF.

"Одним з найпоширеніших способів спілкування клітин є потік іонів, таких як натрій, калій та магній, іонні канали - ефективні отвори в мембрані, які щільно регулюються, - вони базуються на протеїні", - говорить Ван Хорн.

Система iонного транспорту, досліджена у поточному дослідженні, включає в себе критичний білок, відомий як KCNE3, який допомагає правильно регулювати транспорт іонів. KCNE3 утворює комплекс з білком-партнером - KCNQ1, який діє як канал для іонів. Разом вони утворюють тонко налаштовані шлюзи, що дозволяють або блокують транспортування іонів, щоб підтримувати гомеостаз солі та рідини.

Комплекс KCNE3-KCNQ1 описується в новому дослідженні безпрецедентною чіткістю, використовуючи комбінацію експериментальних даних, молекулярну динаміку, оцінку подібних білків у різних видах та складне прогнозне моделювання білкової структури.

Серед багатьох його функцій KCNE3 регулює потік іонів калію (К +), який впливає на перенесення іонів хлориду (Cl-) через епітеліальні тканини. У хворих з ХС ефективна міграція іонів хлориду порушується. Дослідження дають нові уявлення про належне функціонування хлорид-іонних шлюзів та механізми, що лежать в основі його дисфункції у пацієнтів з CF.

"Це незвичайний випадок в біології, де цей додатковий мембранний протеїн зв'язується з іонним каналом і ефективно перетворює іонний канал. Це особливо важливо в тканинах трахеї та епітелію в легенях", - говорить Ван Хорн.

Більш глибоке розуміння структури та функції іонного шлюзу показує, як естроген може перешкоджати канальному комплексу KCNE3-KCNQ1, мабуть, погіршуючи наслідки захворювань легенів на ХМ, що призводить до вищих показників смертності та коротшого терміну служби для жінок-пацієнтів.

"Основна увага цього дослідження полягає в тому, щоб зрозуміти, як цей білок KCNE3 взаємодіє з іонним каналом KCNQ1 і як KCNE3 змушує канал повністю відкритим або провідним для потоку іонів", - говорить Ван Хорн.

Поєднуючи різні експериментальні підходи, включаючи структурну біологію, електрофізіологію, клітинну біологію та обчислювальну біологію, дослідження показує детальні розробки білкового комплексу мембран, використовуючи прогнозовану здатність структурної біології, щоб побачити, як естроген може впливати на порушення каналу.

Серед інструментів, що використовуються для цих досліджень, є ядерний магнітний резонанс (ЯМР), технологія, тісно пов'язана з магнітно-резонансною томографією (МРТ), що є загальним у клінічних умовах для спостереження за тканинами та органами в організмі з високою роздільною здатністю.

ЯМР експлуатує магнітні властивості ядер атомів, дозволяючи таким же дослідникам, як Ван Горн, до нуля в структурних деталях біомолекул (включаючи мембранні білки) з надзвичайною ясностью. Використовуючи цю техніку, вчені здатні передбачати вплив певних мутацій на структуру та динаміку білка та оптимізувати взаємодію лікарських засобів з цільними білками.

Смертельний збій

Муковісцидоз - генетичний розлад, основний вплив якого на легені, хоча підшлункова залоза, печінка, кишечник та нирки також можуть бути пошкоджені. Захворювання є найпоширенішим серед людей північноєвропейського походження та страйку приблизно з кожних 3000 новонароджених.

Це розлади відоме як аутосомно-рецессивне захворювання, що означає, що обидва батьківські копії конкретного гена повинні містити мутацію, внаслідок чого виявляється невірна форма білка, відома як трансмікронний регулятор провідності муковісцидозу (CFTR). Особи, що мають лише одну дефектну копію гена, як правило, не хворіють, але можуть виступати як носії рецесивної ознаки.

Найбільш поширеним дефектом, що веде до СФ, є видалення трьох нуклеотидів, які кодують фенілаланін амінокислоти, хоча близько 1500 інших мутацій можуть також продукувати CF. Альтернативні мутації викликають різний вплив на білок CFTR, іноді викликаючи більш м'які або більш серйозні прояви захворювання.

Загальновизнано, що самки більше схильні до руйнувань ВМ, часто виявляють більш серйозні симптоми та меншу тривалість життя. Вважається, що гормон естроген є ключовим чинником для спостереження за статевим розривом у СФ.

Порушення іонних потоків частково пояснюється симптомами ЦК, що включає в себе посилене вироблення пота, слизу та травної рідини. Стан залишається невиліковним. Переважна більшість пацієнтів з муковісцидозу помирають від бактеріальних інфекцій, особливо від патогенних псевдомонадів.

Вважається, що правильне функціонування каналу KCNQ1 допомагає пом'якшити нагромадження рідини в легенях. При пригніченні високими концентраціями естрогену потік іонів порушується, що дозволяє затримувати бактеріальні інфекції. Близько 80% випадків смерті, спричинені ЦК, є результатом легеневих проблем. Серйозні інфекції, спричинені захворюванням, як правило, лікуються антибіотиками, які дещо покращують прогноз пацієнтів з ХС, хоча хвороба залишається провідним вбивцею.

Характерні для СФ характерні ряд очевидних симптомів, що включають солоне дегустацію шкіри, поганий ріст і слабке збільшення ваги та накопичення густих, липких слизу. У пацієнта часто не вистачає дихання, а бактеріальні інфекції судин є загальними.

Такі симптоми зазвичай з'являються у дитинстві та дитинстві. Порушення належного росту може бути пов'язане з комбінацією чинників, включаючи хронічну легеневу інфекцію, погане поглинання поживних речовин через шлунково-кишковий тракт і підвищений попит на метаболізм внаслідок хронічних захворювань.

Форма і функція

Як підкреслює Ван Гор, мембранні білки, подібні до тих, що вивчаються в поточному дослідженні, становлять майже третину всіх білків людини і є ключовими чинниками здоров'я та хвороб. Такі білки є мішенями переважної більшості лікарських засобів та інших терапевтичних агентів, проте до більш глибокого розуміння їх детальної структури та тонкої взаємодії необхідно, перш ніж СВ та безліч інших білкових захворювань можуть бути належним чином вирішені.

"Це справді золота епоха для структурної біології мембранного білка. Ми починаємо реально розуміти, як ці білки працюють разом і які архітектури виглядають", - говорить Ван Хорн. "У довгостроковій перспективі, краще розуміння того, як працюють мембранні білки, допоможуть зробити легше піддаватися лікуванню СВ та інших захворювань".

Стаття: Структурна основа для модуляції KCNE3 утилізації калію в епітелію, Wade D. Van Horn et al., Science Advances, doi: 10.1126 / sciadv.1501228, опублікована 9 вересня 2016 р.