Механізм слизу: Discovery може призвести до кращого лікування кістозних фіброзів

Leap Motion SDK (Червень 2019).

Anonim

Люди з муковісцидозом (CF) страждають повторними легеневими інфекціями, тому що їхній слизовий шлях є надто товстим і липким, щоб утримувати бактерії, віруси та інші патогени від заподіяння хронічної інфекції. Як слизи стають ненормальними в дихальних шляхах CF, ніколи не було повністю зрозуміло, але дослідники з Медичної школи UNC тепер знайшли основний ключ, опублікований в JCI Insight.Вони визначили, що муцинові білки, які дають слизу свої гелеподібні властивості, нормально не розгортаються в дихальних шляхах МК, що робить слизи дихальних шляхів набагато більш товстими та липкими, ніж було б іншим.

"У здорових людей - після того, як поверхневі клітини виділяють муціни, білки розгортаються з компактної форми до більш відкритої, лінійної форми", - сказав старший автор Мехмет Кесімер, доктор філософії, доцент кафедри патології та лабораторної медицини та член UNC Марсіко Лунг Інститут "І ми виявили, що цей розгортковий процес є дефектним при епітелії дихальних шляхів".

Результати висвітлюють важливий основний фактор у ЦК і дозволяють припустити, що терапія, спрямована на цю ненормальну компактну форму муцинових білків, може принести користь пацієнтам.

Муковісцидоз - це рідкісна генетична хвороба, яка вражає близько 70 000 людей по всьому світу. Це трапляється, коли у людини є дві дефектні копії гена CFTR, що ініціює створення білка CFTR. Коли цей білок мутується, результат - муковісцидоз. У здорових людей, CFTR дозволяє хлориду та інших іонів витікати з клітин, включаючи епітеліальні клітини, які лінії наших дихальних шляхів між горлом і легенями.

"Ці іони хлориду по суті зберігають воду поза клітинами", сказав Кесімер. "Тут потрібна вода. Коли цей потік хлориду зменшується, поверхні дихальних шляхів стають зневодненими".

З причин, які ще не були повністю зрозумілими, брак води у людей з СФ супроводжується потовщенням і підвищеною липкості слизу. Клейкий слиз - який складається з багатьох видів білків - не рухається так, як треба. Патогенні речовини, такі як бактерії, потрапляють в пастку в легені. Цей несправний процес призводить до прогресуючого пошкодження легенів та скорочення тривалості життя.

У попередній роботі Кесімер та його колеги показали, що аномально висока концентрація муцитів сприяє збільшенню товщини та липкості слизу. Кесімер та його команда також продемонстрували, що білки муцину, за звичайних обставин, виділяються з клітин у щільно упакованій формі - тому що вони настільки великі - і потім вони швидко розгортаються в подовжені лінійні молекули, надаючи слизу консистенцію, яку вона потребує очищення поверхні дихальних шляхів і захистити легені.

У новому дослідженні Кесімер та його команда знайшли докази того, що цей процес розгортання муціну не проявляється нормально у ДВК. У здорових епітеліальних клітинах людини або в людській слині муцинові білки, особливо домінуючий, званий MUC5B, зазвичай перетворюються на більш відкриті, лінійні форми протягом кількох хвилин до декількох годин секреції. На відміну від цього, MUCB5 з CF-клітин зазвичай залишався у компактній формі. Електронна мікроскопія виявила аномально щільну структуру для MUCB5, секретованого CF клітинами.

Тоді лабораторія Кейсімера зробила свою роботу ще на крок. Використовуючи звичайні клітини людини, дослідники просто блокували потік іонів хлориду з клітин. Це означало, що водянистий шар, що вистилає поверхню дихальних шляхів, зменшувався. Це призвело до того, що белки муцину зберігаються в їх компактній формі. Така блокада гідратації поверхні дихальних шляхів викликала також підвищену концентрацію MUCB5.

Ця робота вказує на те, що виснаження нормального водного шару на поверхні дихальних шляхів є основною причиною, через яку MUCB5 не розгортається нормально.

Кесімер сказав: "Ми робили експерименти з слиною, первинними людськими клітинами і навіть трахеями свиней, і всі вони вказали, що дегідратація є критичним чинником".

Ця робота передбачає терапію регідратації підкладки дихальних шляхів, яка може відновити нормальну функцію MUCB5 і достатньо поглибити слиз, щоб забезпечити користь для пацієнтів. Клінічні випробування вже знайшли доказ того, що інгаляційний гіпертонічний солон - стерильна солона вода, яка допомагає відновити нормальний іонний баланс у дихальних шляхах і регідрат його - згладжує слиз і уповільнює зниження функції легень.

Також дослідники орієнтувалися на хімічні зв'язки в межах муцинових білків. Цей підхід може розбити ненормально великі та щільні форми MUCB5 на менші фрагменти для отримання користі від пацієнтів із СФ.

Кесімер та його колеги тепер мають більше доказів того, що саме муціни мають найбільше значення, а ключі до слизових - водянистий шар, на якому слизу ковзає.

Фонд "Цистичний фіброз" та Національний інститут здоров'я фінансують це дослідження.

Стаття: Дефектне постекреторне дозрівання муцину MUC5B в дихальних шляхах муковісцидозу, Любна Х. Абдулла, Джессіка Р. Еванс, Т. Тиффані Ванг, Аміна А. Форд, Олександр Махов, Крістін Нгуєн, Раймонд Д. Коуклі, Джек Д. Гріффіт, C. William Davis, Стівен Т. Баллард та Мехмет Кесімер, JCI Insight, doi: 10.1172 / jci.insight.89752, опубліковані 23 березня 2017 року.