Широка захист від штамів пандемії грипу, у тому числі грипу 1918 року, що надається генною терапією в моделі миші

Seth Berkley: HIV and flu -- the vaccine strategy (Червень 2019).

Anonim

Дослідники Медичної школи Перлмана, Університет Пенсільванії розробили нову генну терапію, щоб уникнути потенційної пандемії грипу. Зокрема, дослідники в програмі "Генна терапія", кафедра патології та лабораторної медицини, на чолі з Джеймсом М. Вільсоном, доктор медичних наук, продемонстрували, що одна доза адено-асоційованого вірусу (AAV), що експресує широко нейтралізує антитіло грипу, в нос проїзди мишей і хорьків дають їм повний захист і суттєве скорочення реплікації грипу під час дії смертельних штамів вірусу грипу H5N1 та H1N1. Ці штами були ізольовані від зразків, пов'язаних з історичними пандеміями людини - однією від ганебної пандемії грипу 1918 року та іншою з 2009 року.
Вільсон, анна Третьякова, кандидат філософії, старший науковий співробітник, Марія П. Лімберіс, доктор філософії, доцент, доктор наук, все з програми Генна терапія Пенна та колеги опублікували свої висновки онлайн на цьому тижні в Science Translational Medicine перед публікацією. На додаток до вчених Penn, міжнародні зусилля включали колег з Агенції охорони здоров'я Канади, Вінніпеґ; Університет Манітоби, Вінніпег; і Університет Пітсбурга. Третьякова також є директором послідовних досліджень, а Лімберіс є директором з ядерних моделей тварин, як з програмою "Генна терапія"
"Експерименти, описані в нашому дослідженні, дають критичну доказ концепції у тварин про технологічну платформу, яка може бути розгорнута в умовах практично будь-якої пандемічної або біологічної атаки, для якої нейтралізується антитіло існує або легко виділяється", говорить Вілсон. "Подальший розвиток цього підходу до пандемічного грипу зробив більш актуальним у світлі поширення інфекції в Китаї смертельного штамів птиці вірусу H7N9 у людей".
На Готово
Інфекції грипу є сьомою причиною смерті в Сполучених Штатах та призводять до майже 500 000 смертей у всьому світі в рік, відповідно до Центрів контролю захворювань. Поява нової пандемії грипу залишається загрозою, яка може призвести до значної втрати життя та глобального економічного зриву.
Існує також зацікавленість військовослужбовців у розробці прозорої профілактичної вакцини, якщо воїни будуть піддаватися впливу озброєних штамів інфекційних агентів у біологічній війні.
Людські антитіла з широкою нейтралізуючою активністю проти різних штамів грипу існують, але їх безпосереднє використання як профілактичне лікування є недоцільним. Тепер щорічні вакцини проти грипу роблять вирощування вірусу грипу в яйцях. Білки з вірусною оболонкою на зовнішній поверхні, а саме гемаглютинін, відщеплюються і використовуються як вакцина, але відрізняються з року в рік залежно від того, що штамів грипу є поширеними. Проте висока частота мутацій у білках призводить до виникнення нових вірусних типів щороку, які уникають нейтралізації існуючих антитіл в організмі (зокрема, специфічні рецепторні ділянки зв'язування з вірусом, які є мішенями нейтралізуючих антитіл).
Цей підхід призвів до щорічних щеплень проти сезонних штамів вірусів грипу, які, за прогнозами, з'являться протягом майбутнього сезону. Штамми, що виникають поза людського населення, наприклад, у побутовій худобі, відрізняються від тих, що звичайно циркулюють у людей, і можуть призвести до смертельних пандемій.
Ці штами також не ефективно контролюються вакцинами, розробленими для штамів людини, як і пандемія H1N1 2009 року. Час розробки вакцини для цього штамів і, загалом, не був достатньо швидким для підтримки вакцинації у відповідь на виникнення пандемії.
Знаючи це, команда Penn запропонувала новий підхід, який не вимагає виникнення імунної відповіді, який не забезпечує достатньої ширини, щоб бути корисним для будь-якого штам грипу, відмінного від тієї, для якої вона була розроблена, як із звичайними підходами.
Пенн-підхід - це клонування вектора гена, який кодує антитіло, ефективне проти багатьох штамів грипу, і ін'єкцію клітин, які лінії носових ходів, для вираження цього широко нейтралізуючого антитіла, ефективно встановлюючи широку ефективність на тлі широкого спектру штамми грипу.
Широкий підхід
Раціональним для орієнтації носових епітеліальних клітин на експресію антитіл було зосередити цей вираз на ділянці тіла, де вірус зазвичай надходить у організм і повторюється, що являє собою слизову оболонку носа та порожнини рота. Антитіла, як правило, виражаються з В-лімфоцитів, тому однією проблемою було розроблення векторів, які могли б поставити гени антитіла до нелімфоїдних дихальних клітин носових і легеневих проходів і могли експресія функціонального білка антитіла.
Орієнтація на дихальні клітини була досягнута за допомогою вектора на основі вірусу приматів - AAV9, який був виявлений в лабораторії Вілсона та оцінений раніше Лімбері для можливого лікування пацієнтів з муковісцидозом. Команда побудувала генетичне корисне навантаження для AAV9, яке експресує антитіло, яке показали інші дослідники, щоб мати широку активність проти грипу.
Ефективність лікування була протестована у мишей, які були піддані летальній кількості трьох штамів H5N1 та двох штамів H1N1, всі з яких були пов'язані з історичними пандеміями людини (включаючи ганебний H1N1 1918).
Гриповий вірус швидко реплікується у незбіжних тварин, всі з яких потрібно було знешкоджувати. Проте попередня обробка з використанням вектора AAV9 практично зупинила реплікацію вірусу і забезпечувала повний захист від усіх штамів грипу у лікуваних тварин. Ефективність такого підходу була продемонстрована також у хоровок, що надає більш справжню модель інфікування пандемією грипу.
"Новинка такого підходу полягає в тому, що ми використовуємо AAV, і ми доставляємо профілактичну вакцину в нос неінвазивним способом, а не пострілом, як звичайні вакцини, які пасивно передають антитіла до загальної циркуляції", - говорить Лімберіс.
"Існує довга історія використання антитіл для раку та аутоімунної хвороби, але тільки два були схвалені для інфекційних захворювань", зазначає Тетікова. "Ця нова техніка дозволила розробити профілактичну пасивну вакцину, яка є економічно ефективною, легко вводиться та швидко випускається".
Група співпрацює з різними зацікавленими сторонами для прискорення розробки цього продукту для пандемічного грипу та вивчення потенціалу векторів AAV як загальних засобів доставки для протидії біологічної та хімічної зброї.